De game speelt zich een aantal jaren na het origineel af en de 3rd Street Saints hebben niet meer de controle over Stillwater. Het is aan de speler om dit wederom te bewerkstelligen en wraak te nemen op diegene die de Saints niet heel vriendelijk behandeld hebben. Saints Row 2 neemt vrijheid nog een stap verder dan in het origineel. Je kunt spelen als wie je wilt, hoe je wilt en met wie je wilt. Alles kan ook afgesteld worden, van auto's tot woningen.
